Gjestekronikk: Tarmens og hjernens kommunikasjon – Tarm-hjerne-aksen

Dette er en kronikk av Catharina Lavebratt, som er dosent i medisinsk genetikk ved Institutt for molekylær medisin og kirurgi ved Karolinska Institutet. Catharina leder også forskergruppen Translasjonell psykiatri og er virksom ved Senter for molekylær medisin på Karolinska Universitetssjukhuset. Catharinas forskning har fokus på å forstå hvilke molekylære mekanismer som ligger bak psykiatriske forstyrrelser, med det mål å muliggjøre bedre diagnostisering samt forebygging og individualisert behandling. I skrivende stund leder Catharina en klinisk studie på Karolinska Institutet om ADHD og tarmfloraen. Medskribent er også Catharinas doktorand Miranda Stiernborg, sivilingeniør i bioteknologi.

Vi lever i en mikrobiotisk verden der vi hele tiden er omgitt av mikrober som bakterier, virus og sopp. Også kroppen vår huser flere milliarder mikrober, og 99 % av den genetiske koden til menneskekroppen tilhører de mikrobene som har bosatt seg i kroppen vår, der tarmene utgjør det største mikrobielle samfunnet. Faktum er at vi mennesker aldri har eksistert uten mikrobene som lever i oss – i flere hundre tusen år har vi sameksistert og dermed utviklet et svært viktig samarbeid med disse organismene. Hvis dette samarbeidet ikke fungerer, eller mikrobene våre i tarmene er i ubalanse, har dette en effekt på resten av kroppen. Ettersom de milliardene av små organismer som befinner seg i tarmen vår, påvirker mye mer enn bare deres bosted, kan de på mange måter påvirke kroppen vår langt utenfor tarmens vegger.

Hva er tarm-hjerne-aksen?

Forskere har lenge kunnet se en forbindelse mellom en trøblete mage og tilstander som angår hjernen, f.eks. psykiske og nevrodegenerative sykdommer [1], men har ikke kunnet forklare koblingen. For hva har egentlig magen og hjernen med hverandre å gjøre? At magen og hjernen har en direkte kobling mellom hverandre, kan virke overraskende. De to ligger langt fra hverandre i kroppen og har ulike hovedfunksjoner. Men tilstanden i magen, og spesifikt de mikrobene som bor i tarmene våre, mikrobiotaen, påvirker faktisk hjernen vår. Hvordan dette skjer, forklares nå blant annet av tarm-hjerne-aksen.

Tarm-hjerne-aksen er en samlebetegnelse på kommunikasjonsveiene mellom tarmene og hjernen. Kommunikasjonen skjer blant annet via nervesystemet, blodet og immunsystemet. De ca. 2 kg mikrober i tarmene våre har en større påvirkning på denne kommunikasjonen enn hva vi tidligere har visst, og mest vet vi om bakterienes rolle. Likevel er vi i dag langt fra å ha et heldekkende bilde over den faktiske påvirkningen.

At mikrobene i tarmene har en effekt på hjernen, er f.eks. blitt påvist gjennom studier der forskere har skapt såkalte bakteriefrie mus og rotter. Disse dyrene har vist endret atferd når det gjelder hvor aktive de er, den sosiale interaksjonen, og atferd som ligner uro og depresjon [2]. Videre har forskere i flere studier av mus og rotter observert at også inntak av antibiotika, som reduserer antallet mikrober betydelig, forårsaker lignende adferdsendringer. Effekter på atferd er særlig blitt observert når tarmmikrobene har vært redusert allerede hos unge dyr [3]. Men selv om studiene taler for en kommunikasjon mellom tarmmikrober og hjernen hos mus og rotter, er det ennå ikke helt klarlagt hvordan det skjer. For å forstå dette må vi gå dypere ned, på molekylnivået.

Hvordan skjer selve kommunikasjonen mellom tarmen og hjernen?

Tarm-hjerne-aksen utgjør som sagt tarmens og hjernens forskjellige måter å kommunisere på. Enkelte kommunikasjonsformer er mer direkte enn andre. Vagusnerven, som er en av de 10 nervene som har en rot som befinner seg i hjernen, er den raskeste og mest direkte lenken mellom tarmen og hjernen. Trådene til vagusnerven strekker seg inn i tarmveggen, der de blant annet nås av molekyler fra mikrobene. Disse molekylene, f.eks. serotonin, dopamin, glutamat og GABA, kan påvirke signaler som reiser til hjernen gjennom trådene i vagusnerven, og dermed ha en effekt på nervecellene i hjernen. For eksempel tilførte forskere en bakteriestamme til musens tarm og observerte en økt kommunikasjon mellom nervecellene i visse deler av hjernen samt at musene tålte stress bedre og hadde redusert depressiv atferd. Men når vagusnerven ble klipt av i musene, kunne disse egenskapene ikke lenger observeres[4].

Tarm-hjerne-aksen har også indirekte kommunikasjon, noe som for det meste skjer via mikrobenes avfallsprodukter. Som oss mennesker har mange av mikrobene i tarmen et stoffskifte. Der produserer mikrober forskjellige slags små molekyler fra den nedbrutte maten i tarmen vår. Disse små molekylene kan både transporteres gjennom og kommunisere med cellene i tarmveggen, noe som gjør at disse molekylene kan nå eller initiere reaksjoner som påvirker kroppen. Et ganske godt studert avfallsprodukt fra bakteriene i tarmen vår er korte fettsyrer, Short-Chain Fatty Acids (SCFAs), hvis primære kilde er bakterier som bryter ned fibre i tarmen. Disse fettsyrene kan transporteres gjennom tarmveggen og finnes i små mengder i blodet og ryggmargsvæsken. SCFA-er påvirker mange prosesser, f.eks. tarmveggens evne til å holde tett, stimulering av vagusnerven og prosessene i immunsystemet.

Det nevroendokrine systemet er samspillet mellom hormoner og nervesystemet, der HPA-aksen er den delen av det nevroendokrine systemet som står for stressignalene i kroppen etter psykologiske og fysiske stressorer. Mikrobiotaen og HPA-aksen ser ut til å ha en toveiskommunikasjon, der f.eks. en aktivert HPA-akse, dvs. økt stress, ser ut til å kunne føre til en økt gjennomslippelighet i tarmveggen og en mikrobedrevet betennelse [5, 6].

Hva innebærer tarm-hjerne-aksen i menneskekroppen?

Dere vet nå hva tarm-hjerne-aksen er og hvordan tarmfloraen kan kommunisere med hjernen, men hva innebærer egentlig dette? Som dere kanskje har merket, er mange av de studiene som er blitt presentert i denne teksten, dyrestudier. Disse studiene kan vise til molekylære mekanismer, underliggende kommunikasjon og forbindelser i kontrollerte miljøer, men sier mindre om hva som gjelder for mennesker. Mus, rotte og menneske er så pass ulike at man ikke kan trekke konklusjoner om menneskets tarm-hjerne-akse basert på bare mus/rotte-studier. Disse studiene kan i stedet danne grunnlaget for problemstillinger og hypoteser som senere testes i studier på mennesker.

Så hvor mye påvirker mikrobiotaen atferden vår? Mange studier av tarmmikrobenes eventuelle effekter på psykisk dårlig helse eller nevrodegenerasjon hos mennesket har vært ganske små, dvs. basert på målinger hos få personer. Men også små studier kan avsløre mulige koblinger [5]. Studier har vist at når man overfører avføring fra pasienter med f.eks. depresjon til tarmer hos mus/rotter, utvikler disse dyrene atferd og blodkjemiske markører som man ser ved depresjon. På samme måte kunne man hos mus/rotter skape symptomer på schizofreni og autisme ved å gi dyrene avføring fra disse pasientene. Dette antyder altså at tarmmikrobene kan forårsake kjernesymptomer som ligner dem man finner ved depresjon, autisme og schizofreni [7–9]. I tråd med dette har flere studier funnet forskjeller i tarmbakteriene mellom friske individer og individer med f.eks. depresjon, autisme, schizofreni, bipolar lidelse og Parkinsons sykdom [5].

Ennå har vi bare skrapt på overflaten når det gjelder mikrobenes rolle i tarm-hjerne-aksen. Det siste tiåret har forskningen på tarmmikrober eksplodert, og som nevnt har det blitt gjort mange dyrestudier og menneskestudier i små skala som viser til overraskende forbindelser. Likevel stemmer ikke alltid funnene fra forskjellige studier overens, og mange aspekter er uklare, som forskjellen mellom dyrearter, samvariasjon kontra kausalitet, kjønnsforskjeller, påvirkning fra kostholdet, genetisk sammensetning for mikrobenes kolonisering av tarmen, og særlig er mekanismene stort sett ukjente. Men jo flere studier som gjennomføres, desto mer kommer vi til å kunne rede ut uklarhetene og forstå vårt komplekse samarbeid med mikrobene som styrer kommunikasjonen mellom tarmen og hjernen, noe som kan komme til å gi oss nye metoder for diagnostisering og behandling av sykdommer.

Forfattere:

Catharina Lavebratt og Miranda Stiernborg

Referanser

1. Cryan, J.F., et al., The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol, 2019.
2. Sherwin, E., et al., Microbiota and the social brain. Science, 2019. 366(6465): p. eaar2016.
3. Codagnone, M.G., et al., Programming Bugs: Microbiota and the Developmental Origins of Brain Health and Disease. Biol Psychiatry, 2019. 85(2): p. 150-163.
4. Bonaz, B., T. Bazin, and S. Pellissier, The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Frontiers in Neuroscience, 2018. 12(49).
5. Cryan, J.F., et al., The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev, 2019. 99(4): p. 1877-2013.
6. Farzi, A., E.E. Frohlich, and P. Holzer, Gut Microbiota and the Neuroendocrine System. Neurotherapeutics, 2018. 15(1): p. 5-22.
7. Kelly, J.R., et al., Transferring the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res, 2016. 82: p. 109-18.
8. Zheng, P., et al., The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice. Sci Adv, 2019. 5(2): p. eaau8317.
9. Sharon, G., et al., Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell, 2019. 177(6): p. 1600-1618.e17.