Gästkrönika: Tarmens och hjärnans kommunikation – Tarm-hjärna-axeln

Detta är en krönika av Catharina Lavebratt som är docent i medicinsk genetik vid Institutionen för molekylär medicin och kirurgi på Karolinska Institutet. Catharina leder även forskargruppen Translationell psykiatri och är verksam vid Centrum för molekylär medicin på Karolinska Universitetssjukhuset. Catharinas forskning är fokuserad kring att förstå vilka molekylära mekanismer som ligger bakom psykiatriska störningar, i syfte att möjliggöra bättre diagnostisering samt förebyggande och individualiserad behandling. I skrivande stund leder Catharina en klinisk studie på Karolinska Institutet kring ADHD och tarmfloran. Medskribent är även Catharinas doktorand Miranda Stiernborg, civilingenjör i bioteknologi.

Vi lever i en mikrobiotisk värld där vi konstant är omringade av mikrober såsom bakterier, virus och svampar. Även våra kroppar agerar husrum till flera miljarder mikrober och 99% av människokroppens genetiska kod tillhör de mikrober som bosatt sig i vår kropp, där tarmarna utgör det största mikrobiella samhället. Faktum är att människan aldrig existerat utan mikrober som lever i oss – i hundratusentals år har vi samexisterat och därmed utvecklat ett mycket viktigt samarbete med dessa organismer. Om detta samarbete inte fungerar eller våra mikrober i tarmarna är i obalans har detta effekt på resten av kroppen. Eftersom de miljarder små organismer som befinner sig i vår tarm påverkar mycket mer än bara deras bostad, kan de på många sätt påverka vår kropp långt utanför tarmens väggar.

Vad är tarm-hjärna-axeln?

Forskare har länge kunnat se ett samband mellan en krånglig mage och tillstånd som rör hjärnan t.ex. psykiska och neurodegenerativa sjukdomar [1], men inte kunnat förklara kopplingen. För vad har egentligen magen och hjärnan med varandra att göra? Att magen och hjärnan har en direkt koppling mellan varandra kan verka förvånande. De två ligger långt ifrån varandra i kroppen och har olika huvud-funktioner. Men, tillståndet i magen, och specifikt de mikrober som bor i våra tarmar, mikrobiotan, påverkar faktiskt vår hjärna. Hur detta sker förklaras i nuläget av bland annat tarm-hjärna-axeln.

Tarm-hjärna-axeln är ett samlingsnamn på kommunikationsvägarna mellan tarmarna och hjärnan. Kommunikationen sker bland annat via nervsystemet, blodet och immunsystemet. De cirka 2 kg mikrober i våra tarmar har en större påverkan på denna kommunikation än vad vi tidigare anat, och mest vet vi om bakteriernas roll. Dock är vi idag långt ifrån att ha en heltäckande bild över deras faktiska påverkan.

Att mikroberna i tarmarna har en effekt på hjärnan har t.ex. visats genom studier där forskare har skapat så kallade bakteriefria möss och råttor. Dessa djur har visat förändrade beteenden vad gäller hur aktiva de är, den sociala interaktionen, och beteenden som liknar oro och depression [2]. Vidare har forskare i flera studier av möss och råttor observerat att även intag av antibiotika, som markant reducerar mikrobernas antal, orsakar liknande beteendeförändringar. Effekter på beteende har setts framförallt när tarmmikroberna varit reducerade redan hos unga djur [3]. Men även om studierna talar för en kommunikation mellan tarmmikrober och hjärnan i möss och råttor så är det ännu inte helt klarlagt hur det sker. För att förstå detta måste vi gå ner djupare, på en molekylär nivå.

Hur sker själva kommunikationen mellan tarmen och hjärnan?

Tarm-hjärna-axeln utgör som sagt tarmens och hjärnans olika sätt att kommunicera, vissa kommunikationssätt är mer direkta än andra. Vagusnerven, som är en av 10 nerver vars rot befinner sig i hjärnan, är den snabbaste och mest direkta länken mellan tarmen och hjärnan. Vagusnervens trådar sträcker sig in i tarmväggen där de bland annat nås av molekyler från mikroberna. Dessa molekyler, t ex serotonin, dopamin, glutamat och GABA, kan påverka signaler som färdas till hjärnan genom vagusnervens trådar och således ha en effekt på nervcellerna i hjärnan. Exempelvis tillförde forskare en bakteriestam till mössens tarm och observerade en förhöjd kommunikation mellan nervcellerna i vissa delar av hjärnan, samt att mössen var mer tåliga mot stress och hade minskat depressivt beteende. Men när vagusnerven klipptes av i mössen kunde dessa egenskaper inte längre observeras[4].

Tarm-hjärna-axeln har även indirekt kommunikation, vilket mestadels sker via mikrobernas avfallsprodukter. Likt oss människor har många av mikroberna i vår tarm en ämnesomsättning. Där producerar olika mikrober olika sorters små molekyler från den nedbrutna maten i vår tarm. Dessa små molekyler kan både transporteras genom och kommunicera med tarmväggens celler, vilket gör att dessa molekyler kan nå eller initiera reaktioner som påverkar kroppen. En ganska välstuderad avfallsprodukt från bakterierna i vår tarm är korta fettsyror, Short-Chain Fatty Acids (SCFAs), vars primära källa är bakterier som bryter ned fibrer i tarmen. Dessa fettsyror kan transporteras genom tarmväggen och hittas i små mängder i blodet och ryggmärgsvätskan. SCFAs påverkar många processer såsom tarmväggens förmåga att hålla tätt, stimulering av vagusnerven och immunsystemets processer.

Neuroendokrina systemet är samspelet mellan hormoner och nervsystemet, där HPA-axeln är den del av det neuroendokrina systemet som står för kroppens stress-signaler efter psykologiska och fysiska stressorer. Mikrobiotan och HPA-axeln verkar ha en tvåvägskomunikation, där t.ex. en aktiverad HPA-axel, dvs ökad stress, verkar kunna leda till en ökad genomsläpplighet i tarmväggen och en mikrobdriven inflammation [5, 6].

Vad innebär tarm-hjärna-axeln i människans kropp?

Ni vet nu vad tarm-hjärna-axeln är och hur tarmfloran kan kommunicera med hjärnan, men vad innebär egentligen detta? Som ni kanske har märkt är många av de studier som presenterats i den här texten djurstudier. Dessa studier kan visa på molekylära mekanismer, underliggande kommunikationer och samband i kontrollerade miljöer, men säger mindre om vad som gäller människan. Mus, råtta och människa är så pass olika att man inte kan dra slutsatser om människans tarm-hjärna-axel baserat på enbart mus/råtta-studier. Dessa studier kan istället vara grund för frågeställningar och hypoteser som senare prövas i studier i människan.

Så hur mycket påverkar mikrobiotan vårt beteende? Många studier av tarmmikrobernas eventuella effekt på psykisk ohälsa eller neurodegeneration i människa har varit ganska små, dvs baserat på mätningar i få personer. Men även små studier kan avslöja möjliga kopplingar [5]. Studier har visat att när man överför avföring från patienter med t.ex. depression till möss/råttors tarmar så utvecklar dessa djur beteenden och blodkemiska markörer som man ser vid depression. På samma sätt kunde man i mus/råtta skapa symptom på schizofreni och autism genom att ge djuren avföring från dessa patienter. Detta föreslår alltså att tarm-mikroberna kan orsaka kärn-symptom som liknar de vid depression, autism och schizofreni [7-9]. I linje med detta så har flera studier hittat skillnader i tarmbakterierna mellan friska individer och individer med t.ex. depression, autism, schizofreni, bipolär sjukdom och Parkinsons sjukdom [5].

Än har vi bara skrapat på ytan vad gäller mikrobernas roll i tarm-hjärna-axeln. Det senaste decenniet har forskningen kring tarmmikrober exploderat, och som nämnts har många djurstudier och småskaliga människostudier gjorts som visar på överraskande samband. Dock är fynden från olika studier inte alltid överensstämmande och många aspekter är oklara såsom skillnader mellan djurarter, samvariation kontra kausalitet, könsskillnader, påverkan av vår kost, genetisk uppsättning för mikrobernas kolonisering av tarmen, och framförallt är mekanismerna i stort sett okända. Men desto fler studier som görs desto mer kommer vi att kunna nysta ut oklarheterna och förstå vårt komplexa samarbete med mikroberna som styr kommunikationen mellan tarmen och hjärnan, vilket kan komma att ge oss nya metoder för diagnostisering och behandling av sjukdomar.

Författare:

Catharina Lavebratt och Miranda Stiernborg

Referenser

1. Cryan, J.F., et al., The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol, 2019.
2. Sherwin, E., et al., Microbiota and the social brain. Science, 2019. 366(6465): p. eaar2016.
3. Codagnone, M.G., et al., Programming Bugs: Microbiota and the Developmental Origins of Brain Health and Disease. Biol Psychiatry, 2019. 85(2): p. 150-163.
4. Bonaz, B., T. Bazin, and S. Pellissier, The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Frontiers in Neuroscience, 2018. 12(49).
5. Cryan, J.F., et al., The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev, 2019. 99(4): p. 1877-2013.
6. Farzi, A., E.E. Frohlich, and P. Holzer, Gut Microbiota and the Neuroendocrine System. Neurotherapeutics, 2018. 15(1): p. 5-22.
7. Kelly, J.R., et al., Transferring the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res, 2016. 82: p. 109-18.
8. Zheng, P., et al., The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice. Sci Adv, 2019. 5(2): p. eaau8317.
9. Sharon, G., et al., Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell, 2019. 177(6): p. 1600-1618.e17.